В статье описаны результаты открытого сравнительного исследования у детей с риносинуситами по эффективности и безопасности применения традиционного азитромицина и азитромицина с лактулозой, эквивалентного по противомикробной активности, но превосходящего по профилю безопасности – сохранению баланса микрофлоры кишечника и снижению риска возникновения антибиотик-ассоциированной диареи
Авторы: И.Н. Захарова и др.
Авторы: И.Н. Захарова и др.
В настоящее время уделяется всё больше внимания проблеме изменения микробиоты кишечника, особенно у детей, под влиянием различных факторов окружающей среды. Среди них прием антибактериальных препаратов – наиболее очевидный практический случай.
Микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) оказывает большое влияние на здоровье растущего детского организма, особенно в раннем возрасте. Становление и развитие кишечной микробиоты начинается с момента рождения ребенка и продолжается в течение первых лет жизни. На формирование микробиоты ЖКТ оказывают влияние различные факторы, ведущим из которых является характер родов (вагинальные, кесарево сечение), а также особенности вскармливания младенца (рис. 1).
Микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) оказывает большое влияние на здоровье растущего детского организма, особенно в раннем возрасте. Становление и развитие кишечной микробиоты начинается с момента рождения ребенка и продолжается в течение первых лет жизни. На формирование микробиоты ЖКТ оказывают влияние различные факторы, ведущим из которых является характер родов (вагинальные, кесарево сечение), а также особенности вскармливания младенца (рис. 1).
Причины заболевания
Продолжительность грудного вскармливания, сроки и характер вводимого прикорма, перевод ребенка на смешанное или искусственное вскармливание, изменения привычного питания могут приводить к нарушениям пищеварения у младенца. При искусственном вскармливании ЖКТ ребенка чаще колонизируют бактерии семейства Enterobacteriaceae spp., C. difficile, Bacteroides spp. и Streptococcus spp., в отличие от детей, находящихся на грудном вскармливании, кишечник которых колонизирован преимущественно Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Lacobacilllus spp. и Bifidobacterium spp. Большинство представителей микробиоты ЖКТ относятся к шести доминирующим типам: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria и Fusobacteria [1, 2].Известно, что антибактериальная терапия оказывает негативное влияние на функционирование ЖКТ как у детей, так и взрослых. При этом среди современных антибактериальных средств весьма сложно найти препараты, которые не обладали бы негативным действием на пищеварительный тракт. Помимо желудочной диспепсии, проявляющейся тошнотой и рвотой, у пациентов, принимающих антибиотики, чаще всего развивается диарея. Согласно данным литературы, частота развития нежелательных явлений при приеме азитромицина составляет около 9%, хотя для отдельных нозологий может достигать 20% (например, при уретрите) [3, 4]. В большинстве случаев при приеме азитромицина регистрируются умеренно выраженные реакции со стороны ЖКТ (боли в животе, тошнота, рвота, диарея, которые, как правило, не требуют отмены препарата). Антибактериальная терапия у детей раннего возраста способствует увеличению представителей энтеробактерий и энтерококков, что сохраняется и через месяц после окончания терапии [5]. Прием антибиотиков во время беременности или в период кормления ребенка грудью также влияет на микробное разнообразие у младенца [6]. Madan J.C. с соавт. (2012) показали возможность возникновения сепсиса у новорожденных при снижении филогенетического разнообразия кишечной микрофлоры [7]. Например, 5-дневный курс антибиотика при приеме внутрь изменяет состав микробиоты кишечника человека на срок до 4 недель, затем происходит восстановление баланса микрофлоры и возврат к исходной ассоциации, характерной для данного эпитопа, однако некоторые бактериальные ассоциации кишечника не восстанавливаются при сроке наблюдения до 6 месяцев [8].
В последние годы большой интерес для исследователей представляет не только поражение ЖКТ с развитием антибиотико-ассоциированной диареи, но и связь изменений микробиоты кишечника с возникновением таких заболеваний, как сахарный диабет, ожирение, аллергия и др. [9, 10]. Установлено, что повторные курсы антибиотиков у младенцев приводят к уменьшению количества Bifidobacteria и Bacteroides в кишечнике. Именно с изменениями содержания этих представителей кишечной микробиоты связывают риск развития ожирения. После курса лечения антибиотиками происходит медленное восстановление популяции бифидобактерий, в то время как представители фила Bacteroides spp. обычно не восстанавливаются в полном объеме [11].
В последние годы большой интерес для исследователей представляет не только поражение ЖКТ с развитием антибиотико-ассоциированной диареи, но и связь изменений микробиоты кишечника с возникновением таких заболеваний, как сахарный диабет, ожирение, аллергия и др. [9, 10]. Установлено, что повторные курсы антибиотиков у младенцев приводят к уменьшению количества Bifidobacteria и Bacteroides в кишечнике. Именно с изменениями содержания этих представителей кишечной микробиоты связывают риск развития ожирения. После курса лечения антибиотиками происходит медленное восстановление популяции бифидобактерий, в то время как представители фила Bacteroides spp. обычно не восстанавливаются в полном объеме [11].
Материалы и методы исследования
Нашей кафедрой было проведено открытое сравнительное исследование у детей с риносинуситами по эффективности и безопасности препарата Экомед (порошок для приготовления суспензии, содержащий азитромицин 100 мг/ 5 мл производства ОАО «АВВА РУС», Россия в сочетании с лактулозой) в сравнении с обычным азитромицином без лактулозы. В исследование были включены 100 пациентов (50 мальчиков и 50 девочек) в возрасте от 3 до 14 лет, которые были разделены на 2 группы:
- основную группу составили 50 детей (средний возраст 6,16 ± 2,78 лет), которые получили препарат Экомед в течение 3 дней
- группа контроля – 50 детей (средний возраст 6,9 ± 3,24 лет), которые получили азитромицин в течение 3 дней.
Критериями включения в исследование явились:
- дети, наблюдавшиеся амбулаторно (мальчики и девочки 3–14 лет);
- диагноз «острый гнойный риносинусит», установленный на основании жалоб, анамнеза, объективного осмотра (данные риноскопии – гной в среднем носовом ходе и/или в куполе носоглотки), типичной рентгенологической картины);
- пациенты, выполняющие назначения педиатра (регулярный прием исследуемых препаратов и выполнение всех процедур исследования);
- письменное информированное согласие на участие в исследовании, подписанное одним из родителей или законным представителем пациента;
- согласие родителей пациентов, что в течение всего периода исследования ребенок не должен принимать пребиотики, пробиотики, синбиотики, сорбенты.
В ходе исследования предполагалось 4 визита:
- Визит 1 (скрининговый) – после подписания информированного согласия пациенту был присвоен идентификационный скрининговый номер в порядке возрастания. Проводился сбор анамнеза, жалоб, физикальный осмотр ребенка, антропометрия. Отдельно проведена оценка функционального состояния ЖКТ с учетом следующих симптомов: абдоминальная боль, вздутие живота и метеоризм, тошнота, диспепсия, частота опорожнения кишечника и консистенция стула.
- Визит 2 (окончание терапии) проводился после окончания антибактериальной терапии. В ходе визита проводился сбор жалоб, физикальный осмотр, термометрия, оценка функционального состояния ЖКТ, сопутствующей терапии.
- Визит 3 (период наблюдения) осуществлялся через 2 недели после окончания антибактериальной терапии. Проводился сбор жалоб, физикальный осмотр пациента, термометрия, оценка симптомов функционального состояния ЖКТ.
- Визит 4 (период наблюдения) проводился через 2 месяца после завершения курса антибактериальной терапии.
При каждом визите проводился сбор кала для проведения исследования – секвенирование гена 16s рРНК. ДНК выделяли из 180–220 мг замороженных образцов фекалий с помощью коммерческого набора QIAmp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Германия). Для образцов, прошедших контроль качества, проводили подготовку библиотеки в соответствии c Metagenomic Sequencing Library Preparation Manual (Illumina). Секвенирование библиотек проводили на платформе MiSeq (Illumina).
